開發(fā)出溶酶體靶向嵌合體，降解不想要的細胞表面蛋白和胞外蛋白
當科學家們在細胞上發(fā)現(xiàn)潛在的危險蛋白時，他們可能會想象將自己縮小成為小小的外科醫(yī)生，只切除有問題的蛋白分子，而將細胞的健康細胞完整地保留下來。在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員指出，雖然靈巧的雙手和鋒利的器械永遠無法從細胞表面上切除單個蛋白，但是一種新的分子工具可以讓細胞外科手術變得更容易。
這些作者開發(fā)出一類新的分子，它們可以將不需要的蛋白從細胞表面或周圍環(huán)境中穿梭到溶酶體中，其中溶酶體是專門用于蛋白降解的細胞區(qū)室。這些分子稱為溶酶體靶向嵌合體（lysosome targeting chimera, LYTAC），它們的工作機理是選擇性地用標簽標記蛋白，這個標簽決定了蛋白的命運，使之作為細胞垃圾進行降解。這種選擇性降解可以幫助科學家們研究和治療癌癥和阿爾茨海默病等疾病，這些疾病的病因與表面蛋白有關。
蛋白對許多生物過程至關重要，比如代謝和細胞間交流，但有些蛋白也會幫助癌癥等疾病擴散，逃避免疫調(diào)節(jié)。當?shù)鞍装l(fā)揮作用時，其他細胞成分可以?？康剿幕钚晕稽c。阻礙這些不好蛋白的傳統(tǒng)方法涉及使用阻斷蛋白活性位點的藥物，這通常是通過移動原子來實現(xiàn)的。但這種阻斷策略并不完美，有時結(jié)合口袋太淺，抑制劑被太快彈出。在其他時候，蛋白的活性來自于它的物理特性，比如它的剛性，而不是來自于任何活性位點，所以阻斷整個蛋白的一小部分是不夠的。在這些情況下，將蛋白從細胞中排出是唯一的選擇。
自從20年前人們開發(fā)出蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera, PROTAC）以來，蛋白降解作為一種治療策略特別受歡迎。PROTAC尋找并標記細胞內(nèi)蛋白使之隨后遭受降解，在研究實驗室和早期的臨床研究中取得了成功，但它們依靠的是一種降解途徑，而這種途徑對大約40%位于細胞膜上或細胞膜外的蛋白來說是不可觸及的。Bertozzi和Banik并沒有接受某些蛋白--以及疾病--是遙不可及的說法。
Bertozzi說，“我的實驗室一直對細胞表面上發(fā)生的事情感興趣，這其中就包括對免疫調(diào)節(jié)很重要的蛋白。我們已鑒定出許多我們認為在癌癥中發(fā)揮致病作用的細胞表面蛋白和分泌蛋白，LYTAC可以幫助我們更好地理解它們，并探索將它們作為藥物靶點?！?/span>
讓這種工具發(fā)揮作用的關鍵在于它的雙功能設計。LYTAC分子的一側(cè)可以定制，與任何感興趣的蛋白結(jié)合。它的另一側(cè)是一個短的氨基酸序列，或者說是肽，上面鑲嵌著一種叫做甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的糖。
這種糖作為細胞的記賬標簽。當細胞含有送到溶酶體中進行降解的蛋白時，它就會添加上這種糖，以確保它們到達目的地。Banik說，“甘露糖-6-磷酸的作用就像一個郵政編碼。這種糖告訴細胞，‘我要把這種蛋白帶到溶酶體。請把我送到那里去?！奔毎砻嬗惺荏w與這種糖相互作用，當它們抓住LYTAC分子并把它拉進細胞時，被標記的蛋白也會跟著它一起被拖進來。
在將這種標簽附著在蛋白上的過程中，LYTAC劫持了一種天然的細胞穿梭機制，該機制旨在護送新合成的溶酶體蛋白到它們的新家。但是，溶酶體蛋白足夠堅韌，可以在溶酶體中遇到的降解酶存在下存活下來，而大多數(shù)蛋白卻不能做到這一點，因此那些被LYTAC方法標記的蛋白通常會被破壞。
這些研究人員證實在細胞中，他們可以靶向并降解在阿爾茨海默病和癌癥中起著重要作用的蛋白。根據(jù)他們的說法，LYTAC的蛋白拴系端可以是任何與蛋白結(jié)合的東西，比如抗體或現(xiàn)有的藥物，所以在未來，許多其他蛋白和疾病都可以被攻擊。
Bertozzi說，“有了蛋白降解策略，你不僅可以擴大藥物可靶向（druggable）的靶細胞數(shù)量，還可以改進已有的療法。每個細胞都有溶酶體。每個細胞都已經(jīng)有了降解蛋白的方法。無論你的靶標是什么，如果你能讓LYTAC到達那里，你就能降解它
這些作者開發(fā)出一類新的分子，它們可以將不需要的蛋白從細胞表面或周圍環(huán)境中穿梭到溶酶體中，其中溶酶體是專門用于蛋白降解的細胞區(qū)室。這些分子稱為溶酶體靶向嵌合體（lysosome targeting chimera, LYTAC），它們的工作機理是選擇性地用標簽標記蛋白，這個標簽決定了蛋白的命運，使之作為細胞垃圾進行降解。這種選擇性降解可以幫助科學家們研究和治療癌癥和阿爾茨海默病等疾病，這些疾病的病因與表面蛋白有關。
溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）的作用機制。?LYTAC分子由一個寡糖肽基團（與細胞表面受體CI-M6PR結(jié)合）和一個與特定跨膜蛋白或細胞外蛋白結(jié)合的抗體組成。該抗體也可以由一個小的蛋白結(jié)合分子（未顯示）代替。在同時與CI-M6PR和靶蛋白結(jié)合時，所產(chǎn)生的復合物被細胞膜吞噬，形成運輸囊泡。這將這種復合物帶到溶酶體（一種含有蛋白降解酶的細胞器）。靶蛋白被降解，受體CI-M6PR被循環(huán)利用；LYTAC分子本身是否也被降解還有待觀察。LYTAC在治療方面有潛在的應用價值。圖
蛋白對許多生物過程至關重要，比如代謝和細胞間交流，但有些蛋白也會幫助癌癥等疾病擴散，逃避免疫調(diào)節(jié)。當?shù)鞍装l(fā)揮作用時，其他細胞成分可以?？康剿幕钚晕稽c。阻礙這些不好蛋白的傳統(tǒng)方法涉及使用阻斷蛋白活性位點的藥物，這通常是通過移動原子來實現(xiàn)的。但這種阻斷策略并不完美，有時結(jié)合口袋太淺，抑制劑被太快彈出。在其他時候，蛋白的活性來自于它的物理特性，比如它的剛性，而不是來自于任何活性位點，所以阻斷整個蛋白的一小部分是不夠的。在這些情況下，將蛋白從細胞中排出是唯一的選擇。
自從20年前人們開發(fā)出蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera, PROTAC）以來，蛋白降解作為一種治療策略特別受歡迎。PROTAC尋找并標記細胞內(nèi)蛋白使之隨后遭受降解，在研究實驗室和早期的臨床研究中取得了成功，但它們依靠的是一種降解途徑，而這種途徑對大約40%位于細胞膜上或細胞膜外的蛋白來說是不可觸及的。Bertozzi和Banik并沒有接受某些蛋白--以及疾病--是遙不可及的說法。
Bertozzi說，“我的實驗室一直對細胞表面上發(fā)生的事情感興趣，這其中就包括對免疫調(diào)節(jié)很重要的蛋白。我們已鑒定出許多我們認為在癌癥中發(fā)揮致病作用的細胞表面蛋白和分泌蛋白，LYTAC可以幫助我們更好地理解它們，并探索將它們作為藥物靶點?！?/span>
讓這種工具發(fā)揮作用的關鍵在于它的雙功能設計。LYTAC分子的一側(cè)可以定制，與任何感興趣的蛋白結(jié)合。它的另一側(cè)是一個短的氨基酸序列，或者說是肽，上面鑲嵌著一種叫做甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的糖。
這種糖作為細胞的記賬標簽。當細胞含有送到溶酶體中進行降解的蛋白時，它就會添加上這種糖，以確保它們到達目的地。Banik說，“甘露糖-6-磷酸的作用就像一個郵政編碼。這種糖告訴細胞，‘我要把這種蛋白帶到溶酶體。請把我送到那里去?！奔毎砻嬗惺荏w與這種糖相互作用，當它們抓住LYTAC分子并把它拉進細胞時，被標記的蛋白也會跟著它一起被拖進來。
在將這種標簽附著在蛋白上的過程中，LYTAC劫持了一種天然的細胞穿梭機制，該機制旨在護送新合成的溶酶體蛋白到它們的新家。但是，溶酶體蛋白足夠堅韌，可以在溶酶體中遇到的降解酶存在下存活下來，而大多數(shù)蛋白卻不能做到這一點，因此那些被LYTAC方法標記的蛋白通常會被破壞。
這些研究人員證實在細胞中，他們可以靶向并降解在阿爾茨海默病和癌癥中起著重要作用的蛋白。根據(jù)他們的說法，LYTAC的蛋白拴系端可以是任何與蛋白結(jié)合的東西，比如抗體或現(xiàn)有的藥物，所以在未來，許多其他蛋白和疾病都可以被攻擊。
Bertozzi說，“有了蛋白降解策略，你不僅可以擴大藥物可靶向（druggable）的靶細胞數(shù)量，還可以改進已有的療法。每個細胞都有溶酶體。每個細胞都已經(jīng)有了降解蛋白的方法。無論你的靶標是什么，如果你能讓LYTAC到達那里，你就能降解它
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